從FDA批準新藥治療領域分布,看增長最快的醫藥產業

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藥渡
Caf
2018-03-17 · 15:05
[ 億歐導讀 ] 目前,全球醫藥產業逐漸呈現出創新過程高效化、創新范圍區域化、創新主體多元化和創新者高素質化的趨勢。
醫藥,新藥,腫瘤,抗體藥物 圖片來自“123rf.com.cn”

目前,全球醫藥產業逐漸呈現出創新過程高效化、創新范圍區域化、創新主體多元化和創新者高素質化的趨勢。根據國家藥品管理中心(SPAC)統計,我國醫藥產業產值過去10年穩步增長,總產值從2007的6719億元上升到2016年的31749.56億元,年均增長率達18.83%,2017年前三個季度我國醫藥產業總產值已達25438億元人民幣,成為增長最快的產業之一。及時了解新藥研發方向將在很大程度上促進醫藥行業的發展,本文分析了近年來FDA批準的新藥數量,及其治療領域的分布情況,同時也分析了各領域抗體藥物的進展。這對了解新藥研發的重點領域及方向具有一定的指導意義。

獲批新藥的治療領域分布

2017年,FDA藥品審評與研究中心批準了46個新藥.近十年FDA批準上市新藥情況見圖1.1。

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根據ICD-10的疾病分類標準(共22大類),對2008-2016年FDA批準新藥按照其適應證進行分類(表1.1)。表中,其他包括“妊娠、分娩和產褥期”“起源于圍生期的某些情況”“先天性畸形、變形和染色體異?!薄鞍Y狀、體癥和臨床與實驗異常所見,不可分類于他處者”“疾病和死亡的外因”“影響健康狀態和保健機構接觸的因素”等。由表1.1可知,2008-2016年獲FDA批準的新藥較集中在腫瘤,內分泌、營養和代謝疾病,精神和行為障礙,神經系統疾病,精神系統疾病以及呼吸系統疾病幾大治療領域,共占總數的62%。其中,腫瘤,內分泌、營養和代謝疾病,精神和行為障礙和神經系統疾病領域近十年新藥批準情況見表1.2。

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具體分析:2011-2016年獲批新藥治療領域

2011-2016年CDER共批準新藥204個,抗腫瘤用藥59個(占29%),抗感染用藥32個(占15.7%),心血管系統用藥17個(占8.3%)居于批準新藥數量的前三位,共占2011-2016年批準新藥總數的53%。精神系統用藥,呼吸系統用藥和代謝系統用藥數量所占比例也較高,見圖1.2??梢?,抗腫瘤用藥、抗感染用藥、心血管系統用藥是近年來的熱點領域??鼓[瘤藥,尤其是抗腫瘤的罕見病用藥被業界追逐,近年來FDA批準的多個抗腫瘤藥物均用于孤兒病適應癥??垢腥居盟庮I域獲批新藥數量較高的原因之一則是《GAIN法案》的實施,該法案使藥品獲得審批階段的優先審查以及藥品上市后為期5年的額外市場獨占權。心血管系統用藥數量不及抗腫瘤用藥數量的一半,但心血管系統用藥將有強勢回歸的趨勢。

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重要治療領域獲批新抗體藥物情況

就近五年獲批新藥領域而言,抗腫瘤、抗自身免疫疾病、心血管疾病等成為新抗體藥研發的重要領域。

腫瘤領域

近年來,FDA批準的抗腫瘤藥物中,羅氏公司的atezolizumab是FDA批準的首個以PD-L1為靶點的抗腫瘤藥物,治療鉑類藥物化療期間或之后或接受新輔助或輔助鉑類藥物化療的12個月內病情仍進展的局部晚期或者轉移性尿路上皮癌病人,其拓展適應癥RCC、乳腺癌、膀胱癌、CRC、SCLC、黑色素瘤等目前進行3期臨床。2017年以PD-L1為靶點的默克和輝瑞聯合研發的avelumab和阿斯利康公司的durvalumab紛紛獲批,Durvalumab批準用于尿路膀胱上皮癌和特定非小細胞肺癌,avelumab批準用于默克爾細胞癌MCC,膀胱癌。據Cancer Research Institute統計,截至2017年9月,除了已經上市的5個PD-1藥物和正在臨床三期研究的三個,全球處于臨床、臨床前開發的PD-1藥物有約164個,其中50個藥物進入臨床階段(9個已經進入二期臨床),進入臨床的單克隆抗體共計34個,占進入臨床的PD-1藥物的68%。在腫瘤免疫治療領域,PD-1/PD-L1在2018年仍會備受關注。禮來公司治療成人軟組織肉瘤的抗體olaratumab也成功獲批,該藥對人血小板衍生生長因子受體α(Platelet-derived Growth Factor Receptorα,PDGFRα)有較高的靶向親和力。這是自40年多年以前多柔比星獲批軟組織肉瘤初始治療之后,被FDA批準用于此領域的第一個新藥,并且獲得孤兒藥資格。

除抗體藥物以外,以CAR-T為代表的腫瘤免疫療法被認為是生命科學領域最值得期待的技術之一。2017年FDA批準兩款CAR-T療法上市,全球第一款CAR-T療法——Kymriah于2017年8月獲得FDA批準,用于治療復發或難治性(R/R)B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL)的兒童和年輕成人(25歲以下)患者;第二款CAR-T細胞療法Yescarta于2017年10月獲得FDA批準,比預期審核日期提前1個月。該療法用于治療對前期至少兩種其他治療反應效果差或治療后復發的大B細胞淋巴瘤(包括DLBCL和其他侵襲性NHL亞型)的成年人,并且正在歐洲接受此類適應癥的審查。隨著CAR-T時代的到來,腫瘤組合療法(將作用機制不同的腫瘤免疫療法聯用,甚至與化療、CAR-T等其他療法相組合)作為雞尾酒療法理念的延伸,被制藥企業納入研發計劃,用以應對病理機制復雜多變的各類腫瘤。例如BMS的PD-1抑制劑Opdivo(nivolumab)聯合CTLA-4抑制劑Yervoy(ipilimumab)早在2015年獲批用于黑色素瘤的治療,為業界樹立了典范。如今,越來越多的公司加入到腫瘤組合療法研發的行列中來,隨著Keyturda、Tecentriq相繼上市,可以預見,相關腫瘤組合療法的臨床試驗將會如同雨后春筍般涌現。

風濕類免疫疾領域

抗風濕類免疫的新藥中,禮來公司研發的以IL-17A為靶點的ixekizumab成功獲批,治療中度到重度銀屑病。到目前為止,FDA共批準3個IL-17A靶點的藥物secukinumab、Ixekizumab以及Brodalumab。全球范圍內,目前處于活躍開發狀態的Anti-IL-17單抗共有23個,有14個藥物處于臨床階段,其中3個藥物在Ph3階段。美國是開發IL-17單抗的主要國家,中國目前緊隨其后,共有6個藥物處于不同研發階段,諾華、禮來領銜的34家公司/科研院所介入這個靶點的研發。國內IL-17A的研發也如火如荼,恒瑞醫藥研發的IL-17為靶點的SHR-1314注射液于2016年7月4日獲批,也是國內首個批準的IL-17抗體,其他如康方生物等公司也有IL-17抗體在研。此外,Ablynx與Merck Serono聯合開發的同時針對IL-17A&F的ALX-0761在臨床研發階段。羅氏公司的抗CD-20的ocrelizumab已于2017年獲批,用于治療復發緩解型多發性硬化癥(RRMS)和原發性進展性多發性硬化癥(PPMS),是一種超長效的MS單抗藥物,據預測其銷售峰值超過40億美金。此外,葛蘭素史克公司以IL-6為靶點的sirukumab和幾個以TNFa、IL23為靶點的藥物均進入三期臨床或注冊前階段。

心血管疾病領域

治療心血管類疾病臨床上供選用的調脂藥物可分為5類,包括他汀類、貝特類、煙酸類、樹脂類、膽固醇吸收抑制劑,首選他汀類藥物。仍有部分患者(臨床實踐報道約10-25%)對他汀治療不耐受或接受他汀治療后仍無法達到目標值,據需有效的藥物出現。FDA于2015年批準上市以PCSK9為靶點的單克隆抗體Alirocumab和Evolocumab,用于治療家族性高膽固醇血癥和他汀類不耐受的高膽固醇血癥。Evolocumab用于治療冠心病的3期臨床獲積極結果,試驗結果顯示Repatha達到了主要終點和次要終點且安全性良好,展現出有效改善動脈粥樣硬化進程的能力。此外,禮來原研的LY3015014(一種處于研究階段的PCSK9抑制劑)目前正在進行二期臨床實驗。

中樞神經系統領域

中樞神經系統藥物目前也涌現了許多生物藥,成為抗體相關疾病領域的新方向。2016年,百健公司和艾伯維公司的daclizumab(其靶點為CD25)被批準用于治療多發性硬化癥。此外,由各4個正在開展Ⅲ期臨床研究的治療偏頭痛和阿爾茨海默病抗體類藥物。

偏頭痛是最常見的頭痛類型之一,對于多數患者而言,曲普坦類藥物是偏頭痛治療的有效選擇。然而,不少患者對曲普坦類藥物無效或存在禁忌癥。在小分子藥物治療偏頭痛缺乏突破的背景下,抗體類藥物降鈣素基因相關肽(CGRP)受體拮抗劑是一種新的選擇。目前有多個在研的CGRP受體拮抗劑類藥物正在開展臨床研究,進度最快的是安進的Erenumab、禮來的Galcanezumab以及Teva的TEV-48125均已向FDA提交BLA申請,Alder的ALD403正在進行三期臨床,預計2018年第三季度提交BLA。

相比于偏頭痛,阿爾茨海默癥的治療形勢更為嚴峻,目前尚無可靠的治療阿爾茨海默癥的藥物,包括多奈哌齊在內的小分子藥物只能從一定程度延緩病情。一般認為阿爾茨海默癥和大腦β樣蛋白異常沉積有密切關系。以此為基礎,多家制藥公司都開發了針對該靶點的抗β淀粉樣蛋白單抗。雖然失敗者眾多,卻依然有4個藥物正在Ⅲ期臨床。2016年Nature也用較大篇幅報道了Aducanumab的一項研究進展,該研究顯示Aducanumab能有效清除患者大腦中的β蛋白。正當業內對這類產品充滿期望時,禮來的Solanezumab再次一棒將大家打蒙,Solanezumab在調整方案聚焦輕度AD后,一度被認為可能減緩AD記憶衰退,但2016年11月24日禮來表示該藥的核心臨床研究結果為陰性,這將使所有該類藥物的研發前景全部蒙上了陰影。目前,Biogen的Aducanumab正在進行三期臨床試驗。

哮喘及抗感染領域

治療重度哮喘的以IL-5為靶點批準上市的抗體目前有兩個:reslizumab和Mepolizumab。2015年FDA批準mepolizumab用于年齡12歲及以上患者嚴重哮喘的添加維持哮喘治療,EU批準其用于成年重度難治性嗜酸性粒細胞哮喘輔助治療。2016FDA批準reslizumab用于18歲及以上重度哮喘患者的維持治療。

賽諾菲的SAR440340(IL33)進入一期臨床,阿斯利康和安進共同研發的Tezepelumab(靶點TSLP)進入二期臨床。此外,已被FDA批準用于治療異位性皮炎的dupilumab(賽諾菲),針對過敏性哮喘適應癥的三期臨床試驗正在進行中。

目前,FDA批準的抗感染藥物較少。2016年默克公司的以艱難梭菌的毒素B為靶點的bezlotoxumab被批準為治療抗艱難梭菌感染的藥物,治療吸入性炭疽熱的以炭疽桿菌毒素為靶點的oblitoxaximab被批上市。

各領域在研抗體藥物情況分析

目前,有70個抗體類藥物進入三期臨床階段,還有575個抗體類藥物進入第一階段或第二階段臨床試驗(表3.1)。截止到2017年5月1日,至少有719個已知的抗體類藥物(包括Fc融合蛋白)進入臨床試驗階段。其中493個藥物是“naked”IgGs,13個藥物是“naked”抗體片段(“naked”指的是抗體,而不是ADC藥物、放射性同位素結合抗體、雙特異性抗體、或者是免疫細胞因子),87個是ADCs,61個是雙特異性抗體,37個是Fc融合蛋白,17個與放射性同位素的結合或者作為治療手段顯像劑,11個是免疫細胞因子值得注意的是,除了Fc融合之外蛋白質,許多非“naked”抗體紛紛進入I/II臨床階段,這是由于近期各種創新技術的發展以及在生物藥研發中良好應用。

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不同領域在研抗體藥物狀態分析

統計已上市的70多個單抗類藥物和790個進入臨床階段的抗體類藥物的靶點,共計328個(表3.2)。由于一些靶點對應多個總要的疾病治療領域(例如:VEGF可以作為腫瘤的靶點,也可以作為治療眼科疾病的靶點),統計864種抗體類藥物分布到不同主要治療領域共計884個(表3.2)328個不同的靶點分布在351個不同的主要治療領域(表3.3)。其中62%的抗體類藥物的適應癥是腫瘤。有意思的是,目前所有的進入臨床階段的145個CAR-T和CAR-NK抗體均是治療癌癥領域的藥物,此外一些抗病毒、抗感染類的CAR-T和CAR-NK在臨床前研發階段。治療炎癥和自身免疫疾病的抗體類藥物占19%(包括哮喘,不包括MS)。剩下19%的在研新藥是治療心血管疾病、神經中樞疾病、血液病等其他治療領域的抗體類藥物。

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在研抗體藥物的靶點類型分析

在351種不同的藥物靶點中,222個靶點(63%)是單通道的膜結合蛋白或細胞結合蛋白(如:ERBB2[Her2],EGFR,ERBB3[Her3],MS4A1[CD20])。另外12個靶點(3.4%)是G蛋白偶聯受體(GPCRs;如,CCR4,CCR5,CXCR4)或其他多通道(如:CD47,STEAP家族)細胞表面靶點。另外,102個靶點(29%)是可溶的目標(如:TNF、IL-6、VEGFA)和15個靶點(4.3%)是感染性疾病靶點(如:RSV-F蛋白質,炭疽桿菌保護抗原PA毒素成分,流感血凝素2,HIV包膜蛋白gp120)。

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腫瘤細胞的表面靶點往往分為三類。第一類,包括大約90個受體(如:CD19、CD20、EPCAM、CEACAM5、MUC1),本質上是“定位靶細胞”,直接攻擊靶細胞激活殺傷機制。這些殺傷機制包括單獨的或聯合的ADCC效應[8]、ADCP效應[9]、CDC效應[10]、ADC效應[11]、抗體誘導細胞凋亡,抗體誘導非細胞凋亡的細胞死亡,雙特異性抗體重定向T或NK細胞,或者CAR-T/CAR-NK細胞[12-19]。第二類受體可以阻斷相關的配體結合和信號轉導。最后一類是檢查點調節器,要么阻止T細胞抑制路徑,要么直接刺激T細胞或NK細胞或大噬細胞,大約有20個T細胞相關的腫瘤靶點。

熱門靶點對應抗體藥物分析

統計的328已上市或在研抗體類藥物靶點中,應用最廣泛的是CD19,有64個藥物以其為靶點,其中53個是CARs[7]。應用第二多的靶點為CD3E,共有32個藥物進入臨床階段或已批準上市,其中26個藥物為T細胞重定向的雙特異性抗體(表3.4)。這兩個應用最多的靶點CD19和CD3E,都是定位為重定向T細胞——CAR-T細胞或T細胞重定向的抗體,直接殺死癌細胞。

在非T細胞相關的靶點中,目前最廣泛是ERBB2(HER2)、EGFR、MS4A1(CD20)、CD22、PDCD1(pd-1)、MSLN(mesothelin)和ERBB3(Her3),這些靶點都是作用于癌癥適應癥。Th17細胞因子,IL17A是目前應用最高的非腫瘤靶點(表3.4)。針對這常用的29個靶點,目前共有382個抗體類藥物在研(或已上市),約占臨床階段或已上市的抗體類藥物總數的44%,剩下的482個(56%)藥物針對其余299個靶點。

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抗體藥物偶聯物進展分析

抗體藥物偶聯物(Antibody Drug Conjugates,ADC)是一類新穎的治療藥物,正日益受到全球制藥公司的關注。ADC藥物由單克隆抗體和強效毒性藥物(toxic drug)通過生物活性連接器(linker)偶聯而成,是一種定點靶向癌細胞的強效抗癌藥物。由于其對靶點的準確識別性及非癌細胞不受影響性,極大地提高了藥效并減少了毒副作用。目前有87個進臨床階段的ADCs藥物,其中包括3個批準上市的ADC藥物,9個進入三期臨床階段和75個進入一/二期臨床階段的ADC藥物。三個被批準的ADCs藥物分別是:Mylotarg(2000年上市,2010年下市)、Adcetris(CD30)和Kadcyla(Her2)。這87個進入臨床階段的ADC分子被指向至少53個不同靶點。

目前研究最多的細胞表面受體靶點是ERBB2和CD19(4個ADCs),CD33,CD22和MSLN(mesothelin)。有16種不同種類ADCs藥物被納入臨床階段,其中11種是小分子類,5種是蛋白質類藥物。使用多的藥物是多拉司他汀,其次是美登素類化合物(16個ADCs)和苯二氮卓類(9個ADCs)。生物制劑——假單胞菌外毒素PE38的ADCs藥物共4個。盡管有ADC藥物已經被批準用于治療,這項技術仍處于開發早期,許多待優化的問題需要解決。除去已上市的Adcetris和Mylotarg,許多的ADC藥物也紛紛進入研發后期,表3.6是一些研發階段和上市的抗體偶聯藥物。

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免疫檢查點調節抗體情況分析

在過去的幾年里,免疫細胞檢查點受體的調節已經成為抗體療法中最令人興奮和最重要的新領域之一。大多數的努力都集中在T細胞檢查點調制上,但是對B細胞、NK細胞和髓細胞檢查點調制的興趣也在增加。T細胞激活主要受三類信號的調控。第一類信號是由T細胞受體(TCR)與在抗原呈遞細胞(APCs)上的MHC(HLA)I型(CD8T細胞)或MHC(HLA)II型(CD4T細胞)之間的相互作用提供的。第二類信號是通過幾個檢查點受體之一提供的,它可以提供一個刺激的信號來激活T細胞,或者是抑制T細胞反應從而阻塞信號。第三類信號來自于促炎的T細胞激活細胞因子或抗炎的T細胞抑制因子的產生。

癌細胞可以表達產生抑制T細胞受體的配體,如PDCD1(PD-1)(配體是CD274PD-L1),ctla-4(配體是CD80和CD86),還有HAVCR2(TIM3)(配體被報道為GAL9),這些配體和配體結合能抑制T細胞激活和毒性T細胞的反應,導致T細胞失效,從而導致免疫系統無法殺死癌細胞。對T細胞激活的抑制作用,使用抗PDCD1、抗C4或CD274抗體在臨床上能改善轉移性黑素瘤、NSCLC和潛在的其他癌癥的癥狀。此外,抗PD-1和抗CTLA4抗體的聯用來增加患者的生存曲線的臨床試驗正在進行中。此外,一些靶點是T細胞激活受體,如TNFRSF4(OX40)、CD40、TNFRSF9(CD137)、TNFRSF18(GITR)、ICOS(CD278)、CD27或CD28,以刺激T細胞反應。

此外,T細胞免疫檢查點的路徑在感染性疾病中可能很重要,在這種疾病中消耗大量T細胞以消除病毒和細菌病原體。最后,在T細胞免疫檢查點調節在自身免疫疾病中發揮很大作用,可以阻斷激活信號或增加阻斷信號以降低T細胞的激活反應。目前,已有5個T細胞免疫檢查點調節抗體和2個融合蛋白批準上市。另外有兩種T細胞免疫檢查點抑制劑進入三期臨床,77種T細胞免疫檢查點調節藥物進入一/二期臨床階段,包括19總不同的T細胞檢查點靶點。其中一些檢查點靶點可同時用于治療腫瘤和自身免疫相關疾病。例如,CD28、CD40和TNFRSF4(OX40)的抗體正處于早期臨床試驗階段,用于治療各種免疫疾病,而CD28、CD40和TNFRSF4(OX40)刺激劑處于各種癌癥跡象的早期臨床試驗階段。

癌癥細胞上表達的檢查點配體也是很好的靶標,它們可以阻止和抑制檢查點的相互作用,同時也可以利用FC活性抗體定位配體表達的癌細胞。目前有三種經批準的抗PD-L1抗體,另外有七種抗PD-L1抗體在臨床試驗階段,此外,三種抗CD70(CD27配體)抗體進入臨床階段,一種CD70-靶向CAR-T細胞產品在一期臨床試驗中,四種抗CD276(B7H3)抗體正處于I期臨床試驗階段。

B細胞的產生過程中的檢查點是調節B細胞內穩定狀的,并判斷B細胞是否成熟或進入細胞凋亡,以確保了B細胞表達自動免疫蛋白的細胞在體內被清除。調節B細胞成熟的關鍵調控檢查點因子是TNFSF13B和TNFSF13。TNFSF13B可以結合TNFSF13B受體以促進B細胞的生存,同時,TNFSF13B和TNFSF13都可以結合TNFRSF13B和TNFRSF17,這兩種結果都導致Ig類轉換和T細胞的反應。TNFSF13B的過度表達可能導致自身免疫疾病,如系統紅斑狼瘡(SLE)或干燥癥。目前,一種B細胞檢查點抑制劑(抗tnfsf13b抗體,Benlysta)被批準治療系統性紅斑狼瘡,以TNFSF13為靶點的抗體藥物Atacicept(ZymoGenetics)進入三期臨床,以TNFSF13B為靶點的藥物Blisibimod/AMG623(Anthera)進入二期臨床。

近年來引起人們興趣的另一種方法是NK細胞的免疫調節。NK細胞,即CD8T細胞,表達了一系列的抑制受體,包括klrc1(NKG2A)、TIGIT、CD96和KIR家族。作為一種免疫防御機制,腫瘤細胞表達配體與這些受體結合以抑制相關NK細胞活化。目前,在i/ii臨床試驗階段的有6個NK細胞免疫調節點抗體。最后,調控巨噬細胞活性和目標細胞吞噬作用的檢查點是CD47/sirpa和CALR(cal網狀)/LRP1。CD47/sirpa配體結合通常是“不吞噬”信號,而CALR/LRP1配體結合被稱為“吞噬”信號。通過抗體或Fc融合蛋白阻斷CD47,可能會導致吞噬反應。目前,四種抗CD47抗體或Fc融合蛋白正在臨床試驗階段。

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總結

無論是FDA、EMA批準上市的藥物,還是進入臨床階段的,亦或是還處于開發階段的藥物中,抗腫瘤和抗風濕性免疫疾病都是數量最多、靶點最多的兩大領域。而這兩大領域中,抗體類藥物無疑是近年來數目增長最快,市場占有迅速的藥物。從靶點分析來看,免疫細胞檢查點受體的調節已經成為腫瘤或自身免疫疾病領域抗體療法中最令人興奮和最重要的新領域之一。大多數的努力都集中在T細胞檢查點調制上,但是對B細胞、NK細胞和髓細胞檢查點調制的興趣也在增加。免疫檢測點受體在研和已上市的藥物共計85個,預計未來會有越來越多的免疫檢測點調節藥物出現。


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